产前暴露于抗抑郁药，儿童7岁时行为问题的风险是否升高？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了中山大学附属第三医院 王继辉副主任医师、南方医科大学南方医院 苏梅蕾主治医师及常熟市第三人民医院 杨忠主任医师，针对一项探讨产前暴露于抗抑郁药对儿童7岁时行为问题风险的影响的研究进行点评。
迄今为止，大量研究探讨了产前抗抑郁药使用与孕产妇和新生儿结局的相关性。然而，由于研究设计、抗抑郁药治疗方案、转归指标及混杂因素的校正存在重大差异，研究者难以得到确切结论。此外，很少有研究评估产前使用抗抑郁药对儿童神经发育的影响，尤其缺乏对儿童5岁之后发育结局的评估。
关键在于，早期发育（无论正常还是异常）指标可能无法准确预测后期的发育问题，故有必要对儿童的转归进行持续的长期评估。为此，来自澳大利亚的学者Grzeskowiak LE等开展了一项研究，以评估产前使用抗抑郁药对儿童7岁时行为问题风险的影响。
这是一项基于人群的全国性队列研究，共纳入了1996年至2002年间的49178名丹麦孕妇的资料，其中包括：(i) 妊娠期接受抗抑郁药治疗的抑郁女性（n=210）；(ii) 妊娠期未接受抗抑郁药治疗的抑郁女性（n=231）；(iii) 无抑郁症状的健康女性（n=48 737）。使用的抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、三环类抗抑郁药（TCA）及其他类型抗抑郁药。妊娠期间，研究者通过计算机辅助电话访谈获取相关数据，并采用经验证的长处和困难问卷（SDQ）（丹麦父母报告版）评估儿童7岁时的行为问题。
主要研究结果显示：
产前使用抗抑郁药与异常SDQ评分（总问题行为）（aRR 1.00; 95％CI 0.49-2.05）、多动/注意力不集中（aRR 0.99; 95％CI 0.56-1.75）及同伴关系问题（aRR 1.04; 95％CI 0.57-1.91）之间均无相关性。
图1 三组女性子女7岁时的行为问题比例；蓝：抑郁+用药；绿：抑郁+未用药；红色：非抑郁
与未使用抗抑郁药且母亲无抑郁症状的儿童相比，产前使用抗抑郁药与异常SDQ的部分评分相关，即与情绪症状分量表评分[校正后的相对风险（aRR） 1.68; 95％CI 1.18-2.38]和行为问题评分（aRR 1.58; 95％CI 1.03-2.42）相关。然而，校正母亲的产前情绪状态后，上述相关性显著减弱，失去统计学意义（aRR 1.20; 95％CI 0.85-1.70；aRR 1.19; 95％CI 0.77-1.83）。
与未使用抗抑郁药且母亲无抑郁症状的儿童相比，母亲有产前抑郁但未经抗抑郁药治疗的儿童所有不良行为的风险均显著增加。校正产前情绪状态后，该相关性同样明显减弱。
该研究结果提示，校正母亲患者这一因素后，产前使用抗抑郁药与儿童7岁时的行为问题风险的增加无关。虽然上述结果可能为孕期的抗抑郁药使用提供安全性保证，但本研究评估的结局仅仅是临床医生和患者感兴趣的获益/风险评估结局之一，不应单独用于指导临床决策。
文献索引：Grzeskowiak LE, Morrison JL, Henriksen TB, et al. Prenatal antidepressant exposure and child behavioural outcomes at 7 years of age: a study within the Danish National Birth Cohort[J]. BJOG. 2016 Nov;123(12):1919-1928.
（专家按姓氏笔画及拼音首字母排序，排名不分先后）
从研究设计来说，该研究为临床真实世界研究，研究范围广，纳入病例数多，随访时间长，并设置了对照组，很有说服力。然而，该研究也存在如下问题：没有采用盲法；研究结局评估指标比较单一；对一些可能的干扰因素没有交代，例如父母教养方式的调查。
青壮年是抑郁症的高发年龄，妊娠期抑郁症患者在临床上十分常见。接诊此类患者时，我会和患者共同讨论，权衡利弊，和患者共同决策，在其知情同意的基础上选取综合治疗方案。
我认为，临床中需要根据妊娠期抑郁症患者的具体情况选择是否进行抗抑郁药治疗，例如复发情况、目前病情、躯体情况等，权衡药物、疾病本身和治疗的利弊等。因为抑郁症本身对婴儿和母亲均有不良影响，抑郁症患者心理治疗的局限性决定了妊娠期间药物治疗的不可避免，且抗抑郁药比其潜在的不良反应有更大的益处。
那么，哪种抗抑郁药更适用于妊娠期抑郁症女性呢？由于每个孕妇和胎儿对药物的代谢程度不同，故妊娠期暂无推荐的药物疗法，更不能一概而论。本文中选用的SSRI类药物作用机理差别不大，在孕妇患者安全性方面也差别不大；因此选用这类药时，要综合考虑其他因素，例如患者对不同药物的疗效、耐受性等。
国内外研究数据显示，10%-30%的妇女在怀孕期间会产生抑郁情绪。在过去的10-15年中，全球孕期抗抑郁药的使用大幅增加。既往研究主要探讨了产前使用抗抑郁药与孕产妇和新生儿结局的相关性，但对儿童远期发育结局的相关研究较少，且由于研究设计、抗抑郁药治疗方案、结局指标和混杂因素的校正存在重大差异，很难区分这种结局是因为产前抗抑郁药物的作用还是母亲抑郁所致。来自澳大利亚的Grzeskowiak LE等开展的这项全国性队列研究探讨了产前使用抗抑郁药对儿童7岁时的行为问题的影响，结果显示两者无关。
临床中，每次妊娠均有风险，与一般人群相比，患有抑郁症的孕妇和她们孩子不良预后的风险较高。因此，在接诊妊娠期抑郁症女性时，需要与孕妇及其家庭充分探讨采用何种方式治疗，权衡所有治疗选择的利弊，包括采用心理治疗等。而使用抗抑郁药的决定是基于风险和收益之间的平衡考虑，如疾病严重程度和抗抑郁药使用的时机。
目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是妊娠期单相抑郁症的一线药物，但帕罗西汀可能例外，因为其造成新生儿适应综合征和母亲戒断症状的风险较高。
抑郁是妊娠期一种常见并发症。数据表明，70%的女性在妊娠期存在抑郁症状，10-16%的妊娠期女性符合重性抑郁障碍（MDD）诊断标准。对于抗抑郁药物在孕期使用的安全性问题，初期主要关注药物致畸问题、对孕妇及胎儿的直接影响。澳大利亚学者Grzeskowiak LE等对产前抗抑郁药的使用对儿童7岁时的行为问题的影响进行了研究，结果表明，产前使用抗抑郁药与儿童7岁时的行为问题的风险增加无关。这一结果可能为孕期抗抑郁药的使用提供一定的安全性保证。
抑郁本身和抗抑郁药均可能对胎儿造成危害，母亲的抑郁与早产、低出生体重、胎儿生长受限及产后认知/情绪并发症相关。研究发现，妊娠早期接受某些抗抑郁药治疗会轻微增加胎儿畸形的整体风险，尤其是心脏畸形风险。而且，妊娠晚期某些抗抑郁药暴露会增加新生儿适应障碍、早产、低出生体重、剖宫产、新生儿行为改变、Chiari I畸形等的风险。因此，对于孕期是否使用抗抑郁药，大多建议要权衡疾病治疗与用药风险之间的利弊，进行个体化干预。当决定用药时，要考虑到不同的抗抑郁药对胎儿的影响存在的差异。
2016年Alwan S等在CNS Drugs发表的了各种SSRI妊娠安全性的综述，指出如果在孕期考虑使用抗抑郁药，推荐使用SSRIs治疗，这是最有效的治疗方法，但建议采用最小有效剂量。妊娠早期应避免使用氟西汀及帕罗西汀，其致畸风险较其他SSRIs更高。同时，可以使用FDA新系统[怀孕与哺乳期标示规则]（Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR），评估药物对怀孕（妊娠）、产程与分娩的影响，该系统提供了风险概要、临床考量及研究资料报告，以改善医生评估具体药物利弊的能力。另外，抑郁症患者妊娠期是否用药，还需要考虑患者心理及社会因素。
总之，孕期用药一定是医患双方共同做出的决策；临床医生要充分告知患者及其家属获益及潜在风险，最终由患者及家属做出决定。不论是否用药，对于妊娠期抑郁症患者，精神科医生要加强和产科、儿科医生的联系，多学科联合，重视妊娠期对胎儿发育的监测，以及出生后整个童年期对儿童神经发育的随访。
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